Disfunción endotelial.

DISFUNCION ENDOTELIAL

INTRODUCCION

El endotelio, una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la pared vascular, ejerciendo un papel central como sensor y transmisor de señales. El endotelio protege la pared arterial frente al desarrollo de lesiones y contribuye a la homeostasis vascular a través de ese control continuo de los estímulos que recibe y la adaptación de su estado funcional (fig. 1). Las células endoteliales (CE), mediante un programa de expresión génica y una síntesis y procesamiento de proteínas altamente regulable, son capaces de detectar los cambios tanto físicos (estrés mecánico hemodinámico) como químicos (liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos en respuestas funcionales adaptativas. Esta capacidad de adaptación le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis vascular. El endotelio tiene funciones antitrombóticas (inhibe la adhesión plaquetaria y la coagulación, y regula el sistema fibrinolítico), controla la actividad de las células musculares lisas (CML) de la capa media (tono vascular/proliferación) y modula el tránsito de macromoléculas, como las lipoproteínas, y la adhesión de leucocitos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial.

Fig. 1. Imagen del endotelio vascular mediante microscopia electrónica de barrido (SEM) y de transmisión (TEM). El endotelio se apoya en la membrana basal y en la lámina elástica interna (IEL) y se alinea con la dirección del flujo sanguíneo. Las células endoteliales forman una monocapa de células conectada por uniones intercelulares específicas.

DISFUNCION ENDOTELIAL

La disfunción endotelial se considera en la actualidad una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y la arteriosclerosis. Diversos factores pueden modificar las funciones del endotelio y provocar lo que se conoce como disfunción endotelial (fig. 2). La disfunción endotelial puede definirse como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis.

 Fig. 2. Diagrama simplificado de los efectos de las lipoproteínas de baja densidad en el endotelio vascular. NO: óxido nítrico; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LDLox: lipoproteínas de baja densidad oxidadas; CML: células musculares lisas.

MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular. La pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), iniciando el proceso de disfunción endotelial. Las uniones más comunes entre las CE son las uniones adherentes (adherens junctions),que están formadas por proteínas de adhesión transmembrana pertenecientes a la familia de las caderinas. El incremento de la permeabilidad endotelial parece vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citosqueleto celular. Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos (como la trombina, el lipopolisacárido o las lipoproteínas) producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial (fig. 3).

Fig. 3. Funciones reguladas por el endotelio vascular. CMLV: células musculares lisas vasculares.

El flujo de LDL a través del endotelio se produce a favor del gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por el receptor, potenciado por ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de concentración) o la hipertensión (que incrementa la permeabilidad endotelial).

INFLAMACIÓN EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La activación del endotelio conlleva la expresión/secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la exposición proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión (CAM) para receptores específicos de leucocitos circulantes. 

El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial, la posterior adhesión y finalmente su transmigración. La fase de rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos y las moléculas de adhesión expresadas por el endotelio. El rodamiento representa la interacción entre los leucocitos y las selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan otras CAM de la familia de las inmunoglobulinas, la como ICAM y la VCAM (fig. 4). Los niveles de expresión de las CAM en las lesiones ateroscleróticas son superiores a los de las áreas que no presentan aterosclerosis; esta sobrexpresión de CAM, junto con la inducción de sustancias quimioatrayentes como MCP-1, facilita la unión y la migración de los monocitos en las áreas de lesión. El endotelio activado por agentes proinflamatorios y aterogénicos (citocinas, LDLox, etc.) expresa CAM que no se hallan presentes en el endotelio normal, como VCAM-1, y sobreexpresa otras, como ICAM-1.

Fig. 4. Diagrama simplificado sobre moléculas de adhesión y endotelio vascular.

El dominio extracelular de las CAM puede liberarse al torrente circulatorio, y parece que los valores de expresión de las CAM en la superficie celular correlaciona con los valores de sus formas solubles. Por ello, actualmente se evalúa la validez de los valores de los fragmentos solubles de estas moléculas como marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y los procesos patológicos asociados, como la diabetes, las dislipemias, la hipertensión y la reestenosis postangioplastia. En general, estas enfermedades producen un aumento de los valores de las formas solubles de algunas de las CAM mencionada.

DESREGULACIÓN DEL TONO VASCULAR EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula un mayor número de procesos homeostáticos locales. El NO se podría clasificar como una molécula ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y de la adhesión de monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la producción de NO endotelial se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.

La disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria. La alteración de la dilatación dependiente de endotelio por la hipercolesterolemia también puede deberse a una disminución de la biodisponibilidad de NO. Por el contrario, al disminuir los valores plasmáticos de LDL mediante la dieta o fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de la función endotelial.

La disminución de la producción de NO por las LDL puede ser el resultado de la acción de las LDL en diferentes ámbitos: a) una reducción neta de la actividad de la enzima que regula la producción de NO, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debido a una inhibición de los valores de ARNm y la proteína de esta enzima; b) un aumento de la fracción de eNOS unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulación por calcio-calmodulina; c) un incremento en la degradación de NO, y finalmente, d) un aumento de la inhibición competitiva de la formación de NO por un inhibidor endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]), cuyos valores se encuentran elevados en pacientes hipercolesterolémicos y cuyo efecto puede ser superado mediante la adición de L-arginina (el sustrato de la reacción catalizada por eNOS).

El endotelio produce otras moléculas vasoactivas, en particular la prostaciclina (PGI₂) (vasodilatador/antitrombótico) y el factor activador de plaquetas (PAF) (vasoconstrictor/trombótico), que se sintetiza a partir del ácido araquidónico, y que ejercen efectos antagónicos. También se ha observado que la hipercolesterolemia se acompaña de un aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del número de receptores de la angiotensina II. Además, con la oxidación se incrementa la capacidad de las LDL de inducir la producción de endotelina 1 en CE de aorta humana y, por tanto, se potencia un estado proconstrictor.

EL ESTADO PROTROMBÓTICO EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio normal tiene propiedades trombocito-rresistentes, es decir, no induce coagulación ni activa las plaquetas (fig. 5). Las CE producen PGI₂, un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. El NO producido por el endotelio actúa de manera sinérgica con la PGI₂ como antiagregante plaquetario. El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria, en parte a través de un mecanismo dependiente del guanidil monofosfato (GMP). Además, el NO inhibe el cambio conformacional dependiente del calcio necesario para que el heterodímero de la glucoproteína IIb-IIIa se una al fibrinógeno.

Fig. 5. Efectos hemostáticos y antitrombóticos del endotelio vascular. Ang II: angiotensina II; PGI2: prostaciclina; t-PA: plasminógeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; vWF: factor de Von Wille- brand; CAM: molélucas del adhesión; NO: óxido nítrico.

Además de NO y PGI₂, las CE producen trombomodulina, una molécula con actividad heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosín difosfato [ADP]) y componentes del sistema fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Como agentes protrombóticos en situaciones de disfunción secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas, como el factor de Von Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factores de coagulación como el factor V; asimismo, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular. En un endotelio con una función normal predomina la actividad antitrombótica y anticoagulante, situación que se altera en un endotelio disfuncional, donde el balance de estas actividades puede inclinarse a favor de un estado protrombótico.

HEMODINÁMICA LOCAL Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Las regiones vasculares de flujo laminar uniforme parecen estar relativamente protegidas del desarrollo de lesiones. Por el contrario, las lesiones ateroscleróticas humanas se localizan de manera preferente en las bifurcaciones y curvaturas de las arterias, donde el flujo sanguíneo es lento u oscilatorio. Esta localización diferencial sugiere que el endotelio responde diferencialmente de acuerdo con las condiciones locales de flujo que soporta. Al someter a las CE a un flujo unidireccional se produce un remodelado dinámico de los sitios de contacto, que va acompañado de cambios en el estado de fosforilación de proteínas del citosqueleto asociadas con estos sitios de unión, y con moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión de plaquetas y endotelio (PECAM-1), que se localiza en las uniones intercelulares. Probablemente, estas alteraciones son el resultado de un mecanismo de adaptación al estrés mecánico que, a través de un sistema de receptores y de los sistemas de transducción de señal, permite a las CE modificar el programa génico que regula su estado funcional y adaptarlo a las condiciones de flujo (fig. 6). A medida que las lesiones incrementan su tamaño se acentúan las perturbaciones locales de flujo, lo que puede desencadenar la expresión de genes que potencien su desarrollo o la inhibición de los que actuarían como protectores. 

Fig. 6. Efectos del flujo sanguíneo sobre las células endoteliales. A: flujo laminar uniforme. B: flujo no uniforme.

PÉRDIDA DE INTEGRIDAD DEL ENDOTELIO Y LESIÓN VASCULAR

La pérdida del endotelio activa la inmediata adhesión/agregación local de plaquetas, que liberan localmente factores de crecimiento y sustancias vasoactivas que contribuyen al desarrollo de las lesiones y, en las placas ateroscleróticas, la exposición del componente lipídico dispara la trombosis a través de la vía factor tisular-trombina entre otras vías.

Aunque los mecanismos moleculares implicados en la recuperación de un endotelio funcional ante un proceso lesivo se activan de forma inmediata, la exposición de la pared desprovista de endotelio puede persistir durante varias semanas, lo que activa la adhesión plaquetaria y la liberación de factores quimiotácticos y mitogénicos, que ponen en marcha la reparación/remodelado de la pared vascular. Dicha reparación implica a las CML, que proliferan y secretan matriz extracelular, y a las CE, que a partir de los bordes del endotelio intacto colonizan las áreas contiguas desendotelizadas.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y PRONÓSTICO PARA LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La disfunción endotelial que cursa con disfunción vasodilatadora parece ser un marcador que integra el riesgo vascular de los pacientes arterioscleróticos; sin embargo, hasta hace poco se desconocía si la función vasodilatadora era un factor pronóstico de la progresión de la enfermedad y de la manifestación de eventos clínicos en pacientes con síndromes isquémicos agudos. De manera reciente se ha demostrado que la vasorreactividad dependiente del endotelio predice la recurrencia de inestabilidad y la presentación de eventos clínicos en pacientes coronarios agudos. Además, la recuperación de una función endotelial normalizada se asocia con una supervivencia libre de eventos. Por tanto, la medida de la disfunción endotelial vasorreactiva mediante métodos mínimamente invasivos proporciona una importante información pronóstica adicional a la que se obtiene en la evaluación tradicional de los factores de riesgo convencionales en los pacientes con síndrome coronario agudo.